El litio, clave en la prevención y el tratamiento del alzhéimer

Un estudio de la Universidad de Harvard abre nuevas vías para combatir la enfermedad

Los primeros cambios moleculares en la enfermedad de Alzheimer son poco conocidos. Un reciente estudio realizado por investigadores de la Universidad de Harvard, en Estados Unidos, y publicado en la revista “Nature” revela que el litio endógeno se regula dinámicamente en el cerebro y contribuye a la preservación cognitiva durante el envejecimiento. De los metales analizados durante el estudio, el litio fue el único que se redujo significativamente en el cerebro en individuos con deterioro cognitivo leve, un precursor de la enfermedad de Alzheimer. El estudio reveló que el litio no solo se encuentra de manera natural en el cerebro, sino que además desempeña una función neuroprotectora.

El estudio exploró el papel del litio endógeno en el cerebro eliminándolo progresivamente de la dieta de ratones de campo. La reducción del litio cortical endógeno en aproximadamente un 50% aumentó notablemente la deposición de amiloide-B y la acumulación de fosfo-tau, y condujo a la activación microglial proinflamatoria, la pérdida de sinapsis, axones y mielina, y aceleró el declive cognitivo de los sujetos de estudio.

Estos efectos fueron mediados, al menos en parte, a través de la activación de la quinasa GSK3B. La secuenciación de ARN de un solo núcleo mostró que la deficiencia de litio da lugar a cambios en el transcriptoma en múltiples tipos de células cerebrales que se solapan con los cambios en el transcriptoma del Alzheimer. La terapia de reemplazo con orotato de litio, una sal de litio con una unión reducida a amiloide, previene cambios patológicos y pérdida de memoria en modelos murinos de Alzheimer y ratones silvestres envejecidos.

El litio endógeno se regula dinámicamente en el cerebro y contribuye a la preservación cognitiva durante el envejecimiento

Conocimiento en los años 90

“La idea de que la deficiencia de litio podría ser una causa de la enfermedad de Alzheimer es nueva y sugiere un enfoque terapéutico diferente”, afirmó Yankner, quien en los años 90 fue el primero en demostrar la toxicidad de la beta-amiloide.

Hasta ahora, el litio era conocido principalmente por su uso farmacológico en trastornos psiquiátricos como el trastorno bipolar. En esos tratamientos, se administra en dosis elevadas, con riesgo de toxicidad, especialmente en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, el nuevo estudio se centra en el litio endógeno, es decir, el que se encuentra de forma natural en el organismo en concentraciones muy bajas (micromolares).

A través de experimentos con ratones, análisis de tejido cerebral post mortem y muestras de sangre de personas en distintos estados de salud cognitiva, los investigadores observaron que los niveles de litio eran significativamente más bajos en pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) y enfermedad de Alzheimer avanzada, en comparación con individuos cognitivamente sanos.

De todos los metales analizados mediante espectrometría de masas -incluyendo sodio, cobre y zinc- solo el litio mostró una alteración significativa asociada a la progresión de la enfermedad.

Este hallazgo se suma a estudios epidemiológicos previos, como el realizado en Dinamarca, que detectaron una correlación inversa entre la concentración de litio en el agua potable y la incidencia de demencia. Es decir, a mayor litio en el entorno, menor riesgo de desarrollar Alzheimer.

La medición del litio en sangre podría convertirse en una herramienta sencilla para detectar el alzhéimer en etapas muy tempranas

Posible vía terapéutica

El equipo también identificó una posible vía terapéutica. Mediante una plataforma de cribado molecular, descubrieron una forma de litio -el orotato de litio- que evade la captura por la beta-amiloide. En ensayos preclínicos con ratones, este compuesto no solo previno la aparición de síntomas de Alzheimer, sino que logró revertir la pérdida de memoria, incluso en animales con enfermedad avanzada, y todo ello a dosis miles de veces inferiores a las empleadas en psiquiatría.

El orotato de litio demostró ser eficaz para reducir la formación de placas amiloides y ovillos de tau, disminuir la inflamación cerebral y restaurar la función sináptica, sin toxicidad detectable en tratamientos prolongados.

Uno de los aspectos más esperanzadores del estudio es que la medición del litio en sangre podría convertirse en una herramienta sencilla para detectar el Alzheimer en etapas muy tempranas. Esto permitiría identificar a personas en riesgo mucho antes de que aparezcan síntomas.

Además, los autores sostienen que mantener niveles adecuados de litio a lo largo de la vida podría actuar como un “escudo”. De hecho, en ratones tratados con orotato de litio desde edades tempranas se previno por completo la aparición de la patología

La Región